【概要描述】 肠道微生物与免疫医治的神之会合 有望年夜幅晋升免疫医治结果

固然人类对癌症的记实最早可以追溯到公元前1600年，但直到17世纪，还科学家认为，癌症是一种“毒”，并且具有沾染性[1]，与我们今朝对癌症的“科学认知”相差了十万八千里。

作者： 年夜健康派编纂 来历： 健康界 2019-07-08 10:44:40

固然人类对癌症的记实最早可以追溯到公元前1600年，但直到17世纪，还科学家认为，癌症是一种“毒”，并且具有沾染性[1]，与我们今朝对癌症的“科学认知”相差了十万八千里。跟着人均寿命的耽误和糊口体例的转变，最近几年来，癌症的病发人数不竭增添，成了第二年夜灭亡缘由，也催生出了一些新型癌症疗法，例如免疫医治。

我们是从甚么时辰最先追求激活消极怠工的免疫系统来反抗癌症的呢？大要是19世纪末期吧，美国的一名外科大夫William Bradley Coley收治的一名得了赘瘤的患者，在手术后产生了丹毒传染（A组β溶血性链球菌传染），但希奇的是，他的肿瘤居然消逝了[2].那时，也有一些其他大夫在本身的患者中不雅察到了这类现象。

Coley大夫感觉，这和他们的传染有关系，为了复制这个现象，他可以说是“胆年夜包天”，居然测验考试着给一名颈部和扁桃体有肿瘤的患者打针了化脓性链球菌，患者不负所望的产生了传染，但同时，肿瘤也在2周内消逝了[2].

固然结果不错，但因为缺少切当的科学证据，还接种病原体微生物的庞大风险，Coley的医治方式并没有被普遍接管和研究。

直到20世纪晚期，第一个免疫查抄点——CTLA-4被发现，科学家们意想到，打破按捺，激活免疫系统，也许是匹敌癌症的新方式。在是，第一个免疫查抄点按捺剂（ICI），CTLA-4按捺剂随之降生了。24年后的2011年，它获批上市，斥地了肿瘤免疫学的“新纪元”。

CTLA-4被发现没几年，另外一个免疫查抄点——PD-1也被发现了，作为后起之秀，PD-1按捺剂已是今朝利用最广的ICI了，在良多癌种中，可以或许比传统的化疗等疗法显著耽误患者的保存期。

但虽然如斯，可以或许在ICI中获益的患者依然是少数。为何对ICI不响应？如果解决了这个问题，那就又能有一多量患者重获新生了。经由过程多年的研究，研究人员们已发现了很多缘由，例如PD-1的配体PD-L1的表达程度、肿瘤突变负荷（TMB）和肠道微生物等等。

此中，笔者最存眷的莫过在肠道微生物了，为何呢？由于在浩繁缘由中，肠道微生物年夜约是为数不多，可以被报酬干涉干与，来改良患者对ICI的响应的。

2015年，有两篇重磅研究同时登载在了《科学》杂志上[3，4].一篇来自在来自芝加哥年夜学的Thomas Gajewski团队[3].

他们在一次尝试中偶尔发现，尝试室里两批来自分歧小鼠培养机构（JAX和TAC），基因组类似的同品系小鼠在引诱发生黑色素瘤时，TAC小鼠肿瘤的侵袭性较着更强，T细胞的程度更低。在一一解除了可能缘由后，他们肯定，就是肠道微生物弄的鬼！

研究人员将JAX小鼠的粪便移植给TAC小鼠，公然按捺了肿瘤的发展，而加上PD-L1按捺剂以后，结果就更好了。进一步的研究发现，JAX小鼠的“抑癌优势”是由双歧杆菌属细菌付与的，用双歧杆菌来取代粪便，起到了一样的结果。

而另外一篇研究中，法国Gustave Roussy癌症中间的Laurence Zivogel团队也有近似的发现[4].

这两篇研究初次肯定了肠道微生物可以或许影响ICI的疗效，研究颁发以后也引发了良多研究人员的爱好。

细心想一下，肠道微生物与免疫其实关系很是紧密亲密，它可以或许刺激肠黏膜的杯状细胞排泄黏卵白，庇护粘液层的完全性，帮忙保持肠道樊篱功能；也作为主要抗原，刺激肠道黏膜相干淋巴组织（GALT）的发育成熟。当肠道微生物的稳态被打破，便可能会致使肠道樊篱粉碎，局部，乃至全身免疫反映受损。

所以说，同是调理免疫系统，一些肠道微生物和ICI发生协同感化，也是很公道的。

在小鼠尝试的根本上，研究人员最先分秒必争地对利用ICI的癌症患者进行研究。从2017年下半年最先，患者们的数据陆续出炉。

Gajewski团队这一次将研究成果在患者中成功“复制”。他们阐发了40多名转移性黑色素瘤患者，肯定对PD-1按捺剂的响应与肠道微生物之间存在显著联系关系，响应的患者有更高程度的长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌，把这些患者的粪便移植给无菌小鼠后，小鼠的肿瘤免疫应对加强，也让抗PD-L1医治的结果更上一层楼[5].

Zivogel团队也没有落下，他们同时选择了两种常见癌症：非小细胞肺癌和肾癌，两组患者固然来自分歧的队列，但利用的都是PD-1按捺剂nivolumab[6].研究人员一最先发现，在利用nivolumab前后2个月内接管过抗生素医治的患者，无进展保存期（PFS）和总保存期（OS）几近相差一倍！

非小细胞肺癌患者接管抗生素医治（ATB）和未接管抗生素医治（NoATB）的OS对照

公然，抗生素杀死了年夜量肠道微生物后，免疫医治结果就遭到了影响，在是他们又对患者的粪便样本进行测序，发现，对nivolumab响应杰出的患者，有Akkermansia muciniphila（Akk菌）的富集。

反之，将Akk菌移植给接管抗生素医治的小鼠，本来对nivolumab不响应的小鼠就恢复了响应。如许一来，证据链就变得完全了，肠道微生物公然很年夜水平上影响了PD-1按捺剂的医治结果。

同期另外一篇针对黑色素瘤患者的研究也证实了ICI医治有用和无效患者肠道微生物间的显著差别，不外他们发现的首要差别在瘤胃球菌属细菌中[7].

除几位范畴前锋外，同期间内还很多类似的研究，也各有特点。例如一项同时涵盖了几种ICI和结合医治的研究，研究人员对利用CTLA-4按捺剂、PD-1按捺剂，和CTLA-4按捺剂结合PD-1按捺剂医治的转移性黑色素瘤患者的肠道微生物进行了阐发[8].

研究共纳入了39名患者，此中有24人对ICI医治有响应，表示出肿瘤缩小，或是疾病不变，而剩下15人则无响应，疾病延续进展，患者对医治的响应率和疾病节制率都与之前的研究一致。

在所有患者中，肠道微生物的多样性并没有太年夜不同，可是对ICI有响应的患者，在最先医治前，肠道中Bacteroides caccae和Streptococcus parasanguinis的程度较着更高。

别的成心思的是，一样是黑色素瘤，分歧的ICI医治方案，有响应的患者间的优势肠道微生物也分歧。

这也从侧面提醒我们，假如想用肠道微生物作为猜测ICI响应的生物标记物，或是改良ICI响应的话，可能每种ICI都要进行一一的研究才行。

除这个研究外，还一项研究记实了接管nivolumab医治的患者在分歧的医治周期时肠道微生物的动态转变[9].

与第三周期比拟，响应的患者在第一周期医治后，痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌等的程度要高很多，相对的，产气荚膜梭菌的程度则少很多。

研究人员发现，整体来看，与没有响应的患者比拟，有响应的患者长双歧杆菌和Akk菌等的程度有小幅度的增添。看来，在肠道微生物影响ICI医治结果的同时，ICI也在影响着患者的肠道微生物啊。

别的，我地点的上海交通年夜学从属胸科病院的团队不久前方才在Journal of Thoracic Oncology杂志上颁发了一篇研究[10]，初次表征了中国人群肠道菌群与免疫医治响应之间的联系关系。

之条件到的研究都是在西方国度患者中进行的，而分歧种族的人群，肠道菌群构成也差距较年夜，除此以外，糊口的地舆情况、糊口体例和饮食等城市必然水平上影响菌群的构成。所以，中国患者对ICI医治的响应与肠道微生物有如何的关系呢？

为了回覆这个问题，我们选择了中国的37名晚期非小细胞肺癌患者，患者们利用的是首个在中国上市的免疫查抄点按捺剂nivolumab，在最先医治和每次医治前搜集粪便样本进行阐发。

研究论文截图整体来看，患者的肠道菌群构成从门这个较年夜的分类角度上来看根基是一致的，可是缩小到属和种的程度上时，就有了一些较着的乐鱼体育app差别，对nivolumab响应的患者有高程度的长双歧杆菌、粪便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis等，而在不响应的患者中，则是一种没有判定到种的瘤胃球菌属细菌。

成心思的是，在响应患者群体中富集的肠道细菌年夜多属在增进炎症的革兰氏阴性菌，而一些革兰氏阴性菌已在研究中被证实与更好的免疫医治临床响应有关[6-7，11]，这也与呈现免疫相干不良事务患者凡是对免疫查抄点按捺剂医治更敏感这一不雅点相一致[12].

除构成外，患者们的肠道微生物多样性也有不小的差别，响应患者的多样性显著高在不响应的患者。

而按照多样性指数将患者们分为凹凸两组，两组患者的保存期数据相差很是多，多样性高的患者接管nivolumab医治后中位PFS可以到达209天，而多样性低的患者唯一52天，相差了几倍！并且，多身分风险模子的阐发成果注解，多样性指数可以作为患者PFS的自力猜测因子。

肠道微生物之所以可以或许更好地帮忙ICI节制疾病的进展，可能有一部门要归功在微生物对免疫系统的调理，由于，我们在对患者的外周血细胞进行阐发后发现，微生物的多样性同时也与患者体内几种外周CD8+T细胞和NK细胞的程度呈正相干关系。

在多种外周CD8+T细胞中，以记忆CD8+ T细胞最为显眼，这是一类生命很长的免疫细胞，可以或许肩负起敏捷的抗原特异性响应，在免疫记忆响应中阐扬要害感化，是身体持久监控、击杀肿瘤的好辅佐。

与之相对应的，微生物多样性高还与首要由外周CD8+ T细胞和NK细胞发生的，可以或许介导细胞凋亡的颗粒酶B的程度高有关。除此以外，在微生物多样性高的患者中，表达Ki67卵白的记忆CD8+ T细胞的程度也较着增添，Ki67与细胞增殖紧密亲密相干，多是细胞增殖所必须的核卵白。

是以，Ki67+CD8+ T细胞的增添申明，肠道微生物可能调控了T细胞的增殖，从而协助PD-1按捺剂的起效。

除肠道微生物以外，在此次的研究中，抽烟也是一个影响nivolumab响应的身分，之前也有研究发现，抽烟会引发更高的突变负荷，可能会加强对ICI的响应[13，14]，抽烟的晚期非小细胞肺癌患者与不抽烟的比拟，nivolumab医治后的中位PFS更长[15].

抽烟也能够影响记忆T细胞的程度[16]，不外在此次的研究中，抽烟和不抽烟患者的记忆T细胞程度在初始时是类似的，所以说，肠道微生物对记忆T细胞的影响可比包罗抽烟在内的其他身分影响年夜多了。

和前面提到的包括肾癌和非小细胞肺癌的西方患者研究比拟，两个研究中响应和不响应患者的肠道微生物构成仍是有所分歧的，他们是Akk菌，而我们是长双歧杆菌、粪便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis这三种菌，也再次论证了以种族等固定身分为条件进行研究的需要性。

总的来讲，这个研究注解，在中国的非小细胞肺癌患者中，肠道微生物多样性与nivolumab的更好的疗效高度相干，也找到了一些具体的菌种。而不论是这个研究仍是之前的研究，都指向了一个焦点思惟：经由过程调理肠道微生物，也许可以帮忙改良ICI的疗效。将来，它也许会带给我们更多欣喜。

陆舜传授简介

上海交通年夜学从属胸科病院

肿瘤科主任，上海市肺部肿瘤临床医学中间主任，主任医师，传授，博士生导师

国务院非凡补助取得者

国度科技部重点专项首席专家

国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，LungCancer副主编，The Oncologist杂志编委，兼任多项国表里杂志的编委与特约审稿人。

ASCO多学科诊治小组（MCMC）成员

国际肺癌研究会（IASLC）组织委员会

中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员；国度食物药品监视治理局新药评审专家

中国医药生物手艺协会精准医疗分会副主任委员；上海市医学会肿瘤学会主任委员

中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员；中国抗癌协会迁就医治委员会委员

上海市医师协会肿瘤科分会副会长； 肿瘤内科规培组长

上海市医学会理事；上海市抗癌协会理事

吴阶平医学基金会肿瘤学部常委，吴阶平基金会EGFR靶向医治根本研究基金专家评审委员会委员

上海市领甲士才；上海市优异学术带头人

第一负责人承当国度和上海市科研基金项目13项；2017年作为首要研究者之一介入或承当59项国际国内多中间随机对比临床研究。2013年作为第1负责人取得上海市医学科技奖三等奖。作为第一/通信作者颁发论文和论著200余篇，此中SCI收录57篇包罗JCO、ＰNAS、Annals of Oncology、Clinical Cancer Research、Chest、JTO、Plos One等知名杂志，总IF 290.8.

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19小时前

• 分类： 博鱼新闻
• 作者：博鱼
• 来源：集团新闻
• 发布时间：2024-08-13
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